Rastreo en vivo basado en la reversión de fenotipo celular para encontrar nuevos fármacos inhibidores contra la quinasa Chk1 implicada en el cáncer

Chk1 es una diana reconocida para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. El objetivo del proyecto es el descubrimiento de fármacos existentes y aprobados para uso en humanos (por la FDA) que pueden inhibir la vía de Chk1 para la terapia del cáncer. Esto es un ejemplo de reposicionamiento de medicamentos. Actualmente se usa un sistema desarrollado en el proyecto “IMBRAIN” basado en el uso de un mutante Chk1 activado. Como resultado, nuestro rastreo es capaz de detectar inhibidores que puedan entrar en la célula y que interfieren con cualquier aspecto de la función de Chk1 en vivo. Este enfoque es muy diferente al que se toma en la industria farmacéutica.

Inhibición de Chk1 puede potenciar quimioterapia y radioterapia – potencial para terapias de combinación genéricas. También, Chk1 es esencial en algunos cánceres – potencial para actividad anti-cáncer cómo agente único.

Hitos realizados hasta la fecha desde el comienzo del proyecto:

• Optimización de la metodología del rastreo de reversión fenotípica por citometría de flujo.
• Rastreo primario usando una biblioteca de 1017 drogas aprobadas por la FDA.
• Identificación de 9 drogas que pueden afectar la función de Chk1.
• Demonstración que uno de ellas, un inhibidor de quinasas tyrosinas, puede superar los efectos de Chk1 vía un mecanismo conectado con la fosforilación inhibidora de CDK1 en Y15.
• Hipótesis que este fármaco inhibe la quinasa tirosina WEE1, una diana molecular de Chk1.

Hitos previstos para el próximo año:

• Determinar si Candidato-A inhibe WEE1 directamente en vivo (ensayo CETSA).
• Determinar si Candidato-A puede potenciar la muerte de las células tumorales en combinación con quimioterapia y radioterapia (ensayos de supervivencia celular).